免疫系統與細胞免疫療法:防治癌症的輔助療法

遠東聯合診所 神經外科

高明見 教授

 

 

癌症的發生

我們生活環境週遭潛伏或充滿各種各樣的物理性因素,化學性物質以及各種微生物(如細菌、病毒等),對人體可能持續呈現潛在性或明顯的危害。還有人體隨時有各種生理反應和新陳代謝在進行,也都可能對人體造成不利或毒害的影響。由於這些因素的長久衝擊,可能造成人體細胞染色體基因的突變,而引發該細胞的癌性變化進而產生不能控制的分裂増生,以致形成癌腫瘤並繼續增大,甚至也會轉移到身體其他部位,造成該處器官組織結構與功能的障礙,甚至進而危害生命,這是產生癌症的過程。

 

癌症治療的進步

對於這種嚴重可怕的癌症或惡性腫瘤,全世界有關的醫藥界學者、專家,無不傾出全力,從各個領域與各種方向,日以繼夜的努力,積極研發更新更有效的防治方法。但是,在近年來癌症仍始終位居十大死亡原因的榜首。雖然癌症的三大基本療法,外科手術、化學療法和放射線治療,在近十年來,都有明顯長足的進歩,包括各種診斷和偵測方法的進步,手術技術、護理照料和儀器設備的精進,化學療法中,藥物療效的改進,副作用的減少以及新藥的開發。而在放射線療法方面,開發三維順形(3D-Conformal),強度調控(IMRT)的精緻放療以及影像導引的立體定位放射手術等。以上各種療法的精進與創新,對各種癌症的防治,都有明顯或重大的改進。

 

癌症與免疫監視

但是上述的三大療法有其共通點,都是會對身體組織造成相當程度的衝擊甚或損傷,而產生抑制身體免疫防禦的機能,降低身體的抵抗力,可能會促進癌症的增大或擴散。

人體為了防止或消除病原,如微生物或癌細胞的感染或入侵而產生病變,具備有一套複雜與精緻的免疫防禦系統,這個防禦免疫系統,係由原發淋巴器官,如胸腺、骨髓和二級淋巴器官,如淋巴結、脾臟等所構成。而參與此免疫反應的角色,包括骨髓系細胞,如多形核白血球,主要應付化膿性細菌,單核球或巨噬細胞,主要應付感染細菌或病毒的細胞。另外,包括淋巴系細胞,其中有(1.)T細胞,占淋巴球的百分之七十,分為殺手T細胞,可毒殺感染的細胞,和助手T細胞,負責調控T細胞與控制B細胞製造抗體,並可分泌細胞激素。(2.)B細胞,占百分之五至十,可製造免疫球蛋白抗體,並具免疫記憶功能。(3.)最後一類細胞為自然殺手細胞(Natural Killer Cells,簡稱NK Cells)占百分之十至十五,是先天免疫的重要角色,不但具毒殺細胞的作用,並可分泌多種細胞激素調控免疫機制。至於人體的免疫系統有先天的固有免疫(Innate immunity),和後天的獲得免疫(Adaptive or aquired immunity)。前者為非專一性的防禦,不必事前的病原感作(Sensitization),也沒有免疫記憶(Immunologic memory)的功能,主要是藉人體體表的障壁(皮膚和黏膜)和吞噬細胞的吞噬作用(Phagocytosis)來達成。而後天免疫,則對超越先天入侵的病原,產生專一性的抗原抗體反應,以抑制或消除入侵的病原,並可保留免疫反應的記憶,以防制該病原的二次感染或入侵。以上系統就是所謂的免疫監視(Immune Surveillance),是人體防制或消除微生物的入侵或癌細胞的増生的精密防禦機制。

 

近年來,對於癌症的發生與人體免疫機能的相互關係的問題,有了更深切的暸解,因此如何設法提升免疫力或儘量避免壓抑身體免疫機能或增強免疫機制,則成為防治癌症的追求方向,所以各種免疫療法,包括基因療法或疫苗療法,也成為全球有關醫藥界學者、專家、積極研究與開發的最熱門課題之一,此種免疫研究,在理論上和動物實驗上,確實開發了好幾種令人鼓舞的治療方法,但在實際人體臨床應用上,至今尚無一種明顯有效而無危險或低副作用的免疫療法。(表一)

 

自然殺手細胞免疫療法(adoptive immunotherapy)

現在介紹一種臨床上可應用的細胞免疫療法,就是使用活性化自然殺手細胞的療法。這是一種接受免疫細胞的療法 (Adoptive cellular immunotherapy)也是一種強化先天的固有免疫。所謂自然殺手細胞這個名稱,對從事免疫學或腫瘤學的人,可能非常熟悉,但對於一般民眾或一般的醫師,則可能相當陌生,它是人體淋巴球系的一種次型,由骨髓分化而成熟,為一種大型顆粒細胞,比一般淋巴球大,約10μ大,大部分存在血液中,佔淋巴球的10-15%,小部分在骨髓、脾臟。依分化與表面蛋白分子標誌,主要有CD56CD16兩群。具有直接毒殺癌細胞和病毒感染細胞的作用,其胞毒的機制是,首先NK Cell認識並接近目標細胞,分泌穿洞素(perforin),使目標細胞膜破洞並形成一管道,然後經由此通道注入一種蛋白酶(granzyme),使目標細胞發生溶解導致預定死亡或凋亡(apoptosis)(圖二)(表二)

 

因此當人體有足夠的NK Cell,表示具有良好的免疫功能,可以預防癌症的發生或抑制癌症增大與擴散。臨床上,罹患癌症的病人,尤其有轉移病灶時,免疫力受壓抑,其NK Cell的數目與活性也會相對減少或降低。

 

如果我們可以從病人血中分離出NK Cell,在體外培養,使其增殖並保持其活性,然後再輸回病人體內,則這些大量的NK Cell可捕殺病人體內癌細胞,增強病人的免疫力,達到預防癌症的發生或抑制其增大和擴散。這種採用免疫細胞的療法的觀念或作怯,雖然早在1980年代就出現。但以往培養高濃度並保留活性的NK Cell的確很難,最近幾年來,日本東京瑞生會細胞免疫療法研究室,研發出一獨特技術,可以將人體血中的NK Cell在體外培養達到純度90%以上而保有活性的NK Cell,提供實際的臨床應用,作為防癌或抗癌的輔助治療。

 

自然殺手細胞的培養

一般人的血液,每c.c.中約有2萬個NK Cells,一個人有5000c.c.的血液,則有將近一億的NK Cells。如果抽取病人血液40c.c.,則有80萬個NK Cells,將其分離並加入細胞激素,經過14天的培養,則可獲得增殖約一萬倍的NK Cells,也就是高達1050億個NK Cells,然後以食鹽水稀釋成100c.c.,再回輸入病人血液內,則這大量活性的NK Cells可以有效發揮毒殺癌細胞的作用,來抑制癌症的增大或擴散,甚至使其縮小或消失。

 

這種療治,因為是使用自己血液的細胞,雖然是在體外培養,但如果能確保不被污染,則當回輸入自己體中,相信不會有排斥或其他的副作用。同時NK Cells屬於人體的固有細胞,所以那些回輸的NK Cells,也會在短期間內(1-2週內)自然死亡而被移除消失,所以沒有後遺症,不像其他基因改變的免疫細胞或是疫苗,有可能轉形或突變的危險後遺症。

 

防癌與抗癌的輔助療法

這種自然殺手細胞免疫療法,在臨床上已有許多癌症或惡性腫瘤的病例,經過手術治療、化療或放射治療,仍存在或疑有癌腫瘤的存在或可能轉移,經過本療法的一段療程,多數病例獲得改善其全身狀態和生活品質,有些病例其腫塊逐漸縮小,而且存活期也增長。

 

另外,有些病毒感染的肝炎病例和自體免疫疾病(autoimmune disease),如全身紅斑性狼瘡(SLE),經過本療法治療也有獲得相當改善的報告,甚至有些癌症指標高但並未發現有癌腫瘤的人,也接受此種療法,做為預防性的措施。此種療法是從病人自體血中的NK Cells,在體外無菌培養,大量增生並保存其活性,然後回輸入病人自己體內,因此絲毫不會增加病人的壓力,也不引起任何痛苦,不像基本的癌症三大療法(手術、化療與放療),會增加病人的壓力並產生痛苦,可能壓抑病人的免疫力,還有此種療法是回輸自己固有的細胞,所以幾乎沒有突變的危險也沒有副作用,因此可以視為是一種簡單、安全且無痛苦的防癌和抗癌的輔助療法。

 

表一  四種傳統的抗癌免疫療法

一、主動免疫療法(active)

A.   非特異性(non-specific)─使用免疫調控佐劑,包括微生物或化學物質等,如BCG,干擾素等,增進宿主的免疫力,或活化免疫反應細胞,如巨噬細胞或NK Cell

B.   特異性(specific)─使用癌細胞或其萃取物的腫瘤關連或特

異抗原,經過各種處理,作為疫苗或基因工程改變的抗原,

以強化免疫力。

二、接受性免疫療法(adoptive)

    傳輸免疫細胞或免疫調控分子(如淋巴激素、介白素),諸如傳輸

LAK 細胞或本文所介紹的自然殺手細胞的療法。

三、補充免疫療法(restorative)

補充缺失的免疫系統或功能或給予免疫調控藥物,使壓抑免疫細

胞的效應受到抑制,相對的提升免疫力。

四、被動免疫療法(passive)

    傳輸抗體(如抗體血清)或短效抗腫瘤因子,療效很有限,並有可

能促進腫瘤生長的風險。

 

表二  NK cells的主要特徵與功能

1.NK cells是最有效率的毒殺細胞的有效細胞,可溶解目標細胞,且無需事先的活性化。

2.溶解缺乏MHC Class I分子表現的腫瘤細胞和病毒感染細胞。

3.釋出各種細胞激素,如γ-IFN,TNF,GM-CSF與促進發炎反應的化學激素(Chemokines)

4.參與不同感染原的免疫反應

5.動物實驗,顯示可控制腫瘤的生長,並可預防其轉移擴散

 

參考文獻

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